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Novo remédio experimental para Alzheimer gera polêmica




Uma pequena empresa de biotecnologia que anunciou um novo tratamento para a doença de Alzheimer agora está sendo criticada por irregularidades em seus resultados de pesquisa, depois que vários estudos relacionados ao seu trabalho foram retirados ou questionados por revistas científicas.

A Cassava Sciences, com sede em Austin, Texas (EUA) anunciou em 2021 que seu medicamento, Simufilam, melhorou a cognição em pacientes de Alzheimer em um pequeno ensaio clínico, descrevendo esse resultado como o primeiro avanço no tratamento da doença. Mais tarde, a empresa iniciou um ensaio maior.

O potencial da droga atraiu enorme atenção dos investidores. A doença de Alzheimer afeta cerca de 6 milhões de americanos, um número que deve dobrar até 2050, e um tratamento eficaz seria lucrativo. As ações da Cassava Sciences chegaram a subir mais de 1.500%. A empresa valia quase US$ 5 bilhões (cerca de R$ 23 bilhões) no verão passado.

Mas muitos cientistas têm sido profundamente céticos em relação às alegações da empresa, afirmando que os estudos da Cassava Sciences eram falhos, seus métodos opacos e resultados improváveis.

As famílias de alguns participantes do estudo disseram que veem melhorias. Mas os críticos notaram que o estudo relatando melhor cognição devido ao Simufilam não tinha um grupo placebo e afirmaram que os pacientes de Alzheimer não foram acompanhados por tempo suficiente para confirmar que quaisquer melhorias na cognição eram genuínas. Alguns especialistas foram mais longe, acusando a empresa de manipular seus resultados científicos.

Em resposta às alegações, em dezembro, o The Journal of Neuroscience publicou “expressões de preocupação” - o que indica que os editores têm motivos para questionar a integridade e precisão do artigo - sobre dois estudos cerebrais de autoria do principal colaborador da empresa, Hoau-Yan Wang, professor da City University of New York. Um foi co-escrito por Lindsay Burns, cientista-chefe da Cassava Sciences. Os editores da revista também notaram erros nas imagens que acompanham o último estudo.

Em março, a revista Neurobiology of Aging anexou uma expressão de preocupação a outra publicação sobre Alzheimer de autoria de Wang e Burns, entre outros, que tem sido fundamental para a hipótese de tratamento da empresa. Os editores “não encontraram evidências convincentes de manipulação de dados com a intenção de deturpar os resultados”, mas passaram a listar uma variedade de erros metodológicos. Ambas as revistas disseram que esperariam para tomar outras medidas enquanto aguardam uma investigação do empregador de Wang, a CUNY.

Wang não respondeu aos pedidos de comentários. A universidade se recusou a confirmar ou negar que uma investigação estava em andamento.

Em 30 de março, outra revista científica, PLoS One, retirou cinco artigos de Wang após uma investigação de cinco meses sobre “sérias preocupações sobre a integridade e confiabilidade dos resultados”, segundo um porta-voz da revista. Dois dos artigos, co-escritos por Burns, eram sobre uma proteína cerebral alvo da droga da Cassava Sciences.

A reportagem do The New York Times entrou em contato com nove especialistas proeminentes para comentar sobre os fundamentos científicos dos ensaios da Cassava Sciences. Todos disseram que não confiavam nos métodos da empresa, nos resultados ou mesmo na premissa subjacente à suposta eficácia do medicamento.

Roger Nicoll, um neurocientista da Universidade da Califórnia, em San Francisco, disse estar particularmente irritado porque o trabalho da Cassava Sciences é parcialmente financiado pelos contribuintes. Ao todo, a empresa recebeu mais de US$ 20 milhões (cerca de R$ 93 milhõews) dos Institutos Nacionais da Saúde. “Este medicamento não deve ser dado a pacientes. Nunca deveria ter sido. Nunca”, disse. “Quanto mais isso dura, mais indignado fico.”

O fundador e CEO da Cassava Sciences, Remi Barbier, disse que muitos de seus críticos eram “maus atores” com conflitos de interesse financeiros. Ele disse que as alegações de manipulação de dados eram falsas e observou que algumas foram divulgadas sob sigilo, tentando reduzir o preço das ações da empresa para lucrar.

“Eles foram e continuam indo a extremos irreais para impedir nosso progresso”, escreveu Barbier em um e-mail. “O esforço para manchar a Cassava Sciences parece interminável.”

A Cassava é nova na pesquisa de Alzheimer. Até 2019, chamava-se Pain Therapeutics, e seu produto Remoxy – uma forma de gel do opioide oxicodona que se destinava a impedir o abuso de drogas – era o favorito entre os investidores. Mas a Food and Drug Administration (FDA), a agência reguladora de saúde nos Estados Unidos, repetidamente rejeitou o medicamento e repreendeu a empresa por promover o Remoxy antes da aprovação.

De acordo com a Cassava Sciences, o Simufilam restaura a forma e o funcionamento normais de uma proteína chamada filamina A que se deforma no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer e, assim, retarda a demência e melhora a cognição.

Mas os especialistas em Alzheimer disseram que não conheciam estudos independentes que apoiassem essa hipótese ou explicassem os resultados. “As conclusões gerais sobre a doença de Alzheimer não fazem sentido algum para mim”, disse Thomas Südhof, ganhador do Prêmio Nobel e neurocientista de Stanford. As teorias da Cassava “não estão no mainstream do campo e, para mim, parecem implausíveis e artificiais”, disse ele.

Em seus artigos, a empresa disse que a teoria é apoiada por fortes evidências. "Mas, na verdade, todas as evidências parecem ser deste laboratório", disse Lawrence Honig, especialista em doença de Alzheimer em Columbia.

As críticas e retratações prejudicaram a reputação da Cassava Sciences. Este mês, a empresa disse aos investidores que havia inscrito apenas 60 dos 1.750 participantes necessários para o teste de Alzheimer. Na segunda-feira, as ações da empresa estavam sendo negociadas a US$ 25 por ação, abaixo da alta de US$ 135 no verão passado.

A Cassava foi, de fato, objeto de táticas de venda a descoberto. Em agosto, dois cientistas apresentaram uma petição de cidadão ao FDA, usando um escritório de advocacia que representa denunciantes e citando “graves preocupações sobre a qualidade e integridade” da pesquisa da empresa. Suas ações caíram cerca de 30%. Os dois os cientistas detinham uma posição vendida nas ações da Cassava e lucraram com seu declínio, o que prejudicou a credibilidade de sua petição. Ambos já se desfizeram dessas posições financeiras.

A FDA negou a petição “apenas com o argumento de que seus pedidos não são o assunto apropriado de uma petição de cidadão”, de acordo com seu comunicado. Mas os funcionários da FDA também reconheceram as questões levantadas e disseram que sua resposta não representa “uma decisão da agência de tomar ou abster-se de tomar qualquer ação”.

Um porta-voz disse ao Times que “a FDA, por política, não discute investigações possíveis ou em andamento”. Os cientistas, Dr. Geoffrey Pitt de Cornell e Dr. David Bredt, um neurocientista, se recusaram a comentar, assim como o advogado que os representou.

A Securities and Exchange Commission está investigando alegações de que a empresa manipulou os resultados da pesquisa, informou o Wall Street Journal. Os Institutos Nacionais de Saúde também estão investigando, reconheceu Barbier.

A Cassava disse em um documento de valores mobiliários em novembro que estava cooperando com “certas agências governamentais” que pediram à empresa que fornecesse informações e documentos corporativos para investigações em andamento. “Nenhuma agência do governo nos informou que qualquer irregularidade ocorreu por qualquer parte”, disse a empresa.

A evidência mais marcante da eficácia do Simufilam foi uma melhora na cognição em dois terços dos pacientes após tomar o medicamento por um ano. Alguns dos 50 pacientes não apresentavam sintomas neurológicos ou psiquiátricos naquela época, informou a empresa.

Mas este estudo não comparou o medicamento a um tratamento simulado ou placebo, observaram outros pesquisadores. Todos os participantes deste estudo receberam o medicamento e estavam cientes disso, e a melhora relatada pode ter sido resultado de suas expectativas positivas – o chamado efeito placebo, que foi particularmente forte nos testes de Alzheimer.

Para uma droga melhorar os índices de cognição, ela teria que ter o “efeito extraordinário de realmente reverter a neurodegeneração”, disse o Dr. Robert Howard, professor de psiquiatria da terceira idade e especialista em design de ensaios clínicos na University College London.

“Geralmente, nesta área, consideraríamos a desaceleração ou interrupção do declínio cognitivo como uma vitória”, disse ele. Afirmar que os pacientes estão realmente melhorando, com base em números pequenos, “no mínimo é implausível”, acrescentou.

A Cassava relatou que a análise inicial de um estudo que incluiu um grupo placebo mostrou dados “altamente anômalos”, então os dados foram reanalisados por um laboratório “externo”. A empresa mais tarde reconheceu que a segunda análise foi, de fato, conduzida por seu colaborador, Wang.

“Se os dados são suspeitos em artigos importantes, e não apenas pequenos erros, você não pode confiar em nada”, disse George Perry, neurocientista da Universidade do Texas em San Antonio e editor-chefe do The Journal of Alzheimer's Disease, que atua nos conselhos de empresas com outros candidatos a medicamentos. “Isso terá que ser validado de forma independente.”

Os especialistas também apontaram várias estranhezas metodológicas no trabalho da empresa. Por exemplo, a Cassava apontou alterações nos níveis de certas moléculas no líquido cefalorraquidiano, ou LCR, como evidência da eficácia do Simufilam.

Mas os níveis que a empresa relatou estão fora do intervalo para o método de teste usado, disse o Dr. William Hu, especialista em marcadores de fluido espinhal da Rutgers, que trabalha com várias empresas que desenvolvem esses testes. Um marcador de inflamação foi muito maior do que o normalmente relatado para pacientes com doença de Alzheimer, disse ele. “Há uma clara discrepância para nós que trabalhamos com biomarcadores de LCR”, disse Hu. “Esse tipo de discrepância realmente levanta questões em termos de rigor e confiabilidade desses resultados.”

Honig disse que a confiança da empresa em uma técnica de laboratório desatualizada chamada Western blotting, usada para detectar proteínas, era incomum porque não tem “a sensibilidade, reprodutibilidade ou precisão” dos métodos mais recentes.

Em outro conjunto de experimentos, a Cassava Sciences relatou dados sugerindo que sua droga foi capaz de restaurar a forma da maior parte da proteína filamina A no cérebro – uma recuperação dramática que Südhof, que presta consultoria para empresas farmacêuticas e atua no conselho da Sanofi, questionou. “Não há nenhuma possibilidade, nenhuma maneira racional de isso acontecer”, disse ele.

Elisabeth Bik, especialista líder em manipulação de imagens, tomou conhecimento da empresa no verão passado, depois que vendedores a descoberto entraram com a petição da FDA. Em uma série de postagens no Twitter, postagens em seu blog e no site PubPeer, Bik apontou sinais de que, segundo ela, alguns resultados foram copiados e colados de outros experimentos. Com base no padrão de irregularidades nas imagens em vários jornais, ela acredita que “é altamente provável que tenha havido alguma manipulação”.

Charles Spruck, pesquisador de câncer do Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, em San Diego, que tem mais de 25 anos de experiência com o método Western blot, disse acreditar que as anomalias nessas imagens podem ser o resultado de simples erros ou caprichos da técnica.

Irregularidades ou erros em uma ou duas imagens podem ser devidos ao acaso, mas “quando você a vê repetidamente, é improvável que você possa fazê-lo acidentalmente”, disse o Dr. David Vaux, vice-diretor de integridade científica e ética do Instituto Walter e Eliza Hall de Pesquisa Médica na Austrália.

Barbier rejeitou as críticas, dizendo que as irregularidades não afetaram os resultados da pesquisa da empresa. “Esses pixels de fundo não têm impacto nos dados ou em sua interpretação”, disse ele, acrescentando: “Apoiamos o professor Wang 100%”.


Fonte – O Estado de S. Paulo

De - Apoorva Mandavilli, The New York Times